张居正还是次辅的时候，朝廷的重大决定，需要首辅高拱的同意，方得实施。高拱和孟冲是一伙的，孟冲皇帝身边的红人，而孟冲又是冯保的对头，冯保是当时太子（万历皇帝）的大伴，从小照顾太子，深得李贵妃喜欢。敌人的敌人就是朋友，果然是对的。冯保自然的希望张居正上位，好形成内外联盟。
明朝太监不得干政，但太监直属皇上，是皇上的耳目，全国各地除了遍布官员，太监也是遍地横生，他们有的直接替皇帝办事，有的是用来监视官员的，所以明朝的太监势力不可小觑，说到“一人之下，万人之上”的不一定是首辅，可能是皇帝身边的当红太监，他们的所做所言直接对皇上产生影响。
那天，李贵妃、太子、冯保一行三人来到午门门楼上，看见门楼下，张居正静静地跪着。冯保一指,道:“贵妃娘娘，太子爷，你们看，那个人，就是张居正，内阁的次辅。”
冯保的刻意引荐，张居正在李贵妃那里留下了很好的印象，当时的万历皇帝还小，做什么都要征询他母亲李贵妃的意见，这为日后实行万历新政，得到李太后的全力支持，埋下了种子。李贵妃见张居正跪膝盖下面已经渗出了殷红，不禁感慨道:“这人真够倔的!”冯保点头道:“这人是有点倔，但他的倔却倔在了点子上。张居正今年才四十八岁,就已当了六年次辅,他满腹经纶,一身正气。将来太子一旦即位，此人能成为辅佐太子的肪股之臣!”
朱载垕听信王九思的话，依赖上了所谓的仙丹，张居正居然把王九思给抓了起来，没有了王九思的药丸，朱载垕身上有气无力，茶饭不思，胸口像压了一块石头。气的他发飙：“这个张居正，处处与朕作对。”是冯保在李贵妃面前美言，让张居正三思而后行。
因为王九思的事情，张居正气的要递辞官的手本，是冯保步步为营把他劝下来的。冯保带来一个惊人的消息:“给皇上炼丹药的那个王九思，昨天在东二胡同杀了人，被张居正看见,他当场将那妖道抓了，并送往刑部大牢。”初听到这个消息，李贵妃很是欣然:“这是好事儿啊！免得他再用那些个春药，迷惑皇上。但冯保说“可这事儿没那么简单，现如今皇上根本离不开那王九思的药丸，张居正将他抓了，皇上还能饶了他?”想了一下，李贵妃亦颔首道:“你说得对，看来张先生确实危在旦夕，你出一趟宫，转告张居正，就说是我的旨意，遇事千万要考虑周全，切不可跟皇上硬顶。”并吩咐冯保如有新的动向，要随时禀报。
当年仅十岁的朱翊钧刚坐上皇帝的宝座，高拱及亲信想驱逐冯保，张居正知道只要冯保被扳倒，他们的下一个目标就是自己。当冯宝派徐爵来问张居正的意图时，张居正说：
“首辅一职是由皇上钦定，现在由冯公公私下磋商，似乎总有那么一点阴谋篡权之嫌，高拱如果已无能力担当首辅之职，也应由皇上亲自给予罢免，绝不是我等能私下谋划之事。”
谁都知道，皇上听太后的，太后凡事都与冯保商量。张居正这话不就是在告诉徐爵，他愿意接替首辅一职。张居正担任首辅，有李太后和冯保的顶力支持，他的万历新政得以如火如荼的展开，并收到了一定的效果。冯保这人一心忠于李太后，对小皇帝是严加管教，在大是大非面前还是有一定的原则，但结党营私，以权谋利的本性还是有的。
武清伯，邵大侠，胡自皋，等人用霉烂变质的棉花做成衣服给士兵们穿，导致古北口上冻死了19士兵。张居正大怒：“如此国蠹，安能不除。”但想到胡自皋是冯保一手提拔起来的人，他还是犹豫了。直到冯保给了他准话：凡触犯大明调律者必当严惩。张先生为了朝纲，都能在皇上面前自请处罚，归还1200亩田地，别说我提拔的一个盐运使了，这事你看着办。
他才放手去办，但在知晓了冯保有保胡自皋之意，他还是同意了张四维的处理办法：将胡自皋家产充公，个人流涉三千里外戌边，永不准开籍回乡。而不是像邵大侠那样请喝了一杯毒酒。最终冯保闲居南京，张居正家被抄，但两人一内一外打造的万历新政却让颓废的明朝政治明朗，百姓安居，也不失为一组最佳搭档。