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近日，第42轮长征疑难肿瘤分子肿瘤专家委员会（Molecular Tumor board，MTB）在长征医院如期举行。MTB是一种多学科协作的模式，整合多样化的患者信息，从分子层面讨论晚期肿瘤患者的治疗问题。MTB以研讨疑难肿瘤患者最佳治疗方案为特色，以提高疑难肿瘤患者治疗远期效果、为患者赢得生存获益为目标。
本次MTB讨论聚焦于一例dMMR肠起源的腹腔转移癌患者，探讨其免疫疗效差原因及后续治疗策略。该病例由临床专家焦晓栋教授带来，同时参与本次讨论的还有众多肿瘤科临床医生以及燃石医学侯婷博士等分子生物学专家。
患者基本病情
患者女性，44岁；确诊腹腔低分化腺癌1年余。
2024年1月，患者自觉“感冒”后出现上腹部不适，自行口服药物治疗，症状未缓解。
2024-2-8，行中腹部CT平扫+增强提示：腹内多发淋巴结肿大，考虑恶性病变。行PET-CT结果提示：1、小网膜囊、胃小弯侧、腹膜后、肠系膜区及两侧髂血管旁多发肿大淋巴结伴PDG代谢增高，考虑淋巴组织增生性病变，转移不除外。2、后腹膜、肠系膜及骶前筋膜絮状增厚伴FDG摄取轻度增高，考虑肿瘤浸润性改变可能。3、肠道未见明显异常FDG摄取灶。胃肠镜提示：慢性浅表性胃炎；回肠末端黏膜下隆起，建议结合影像学检查并定期复查。
2024-02-18行CT引导下腹膜后肿物穿刺活检术，病理提示：（腹腔肿块穿刺组织）异型肿瘤细胞呈团片状生长，胞浆较丰富，核深染异型，小灶性凝固性坏死，可见个别调亡细胞；间质纤维组织增生伴中等量淋巴细胞浸润；结合免疫组化标记，考虑低分化腺癌。免疫组化：PD-LI（E1L3N)高表达，CPS=40；MSH6及PMS2错配修复蛋白表达缺失，提示为错配修复基因缺陷型（dMMR）；CK20、CDX2、Villin 阳性，提示肠源性上皮特征。注：该处穿刺组织获得的肿瘤较少，首先考虑肠道来源腺癌转移，需结合临床仔细检查肠道可能的原发灶；若排除转移，则倾向原发于腹腔的苗勒氏上皮来源腺癌。建议进一步分子检测。
2024-03-05～2024-06-18:行第1-6周期信迪利单抗治疗（200mg d1，q3w）。期间评估疾病稳定（SD），6周期后评估为进展（PD）。
2024-07-10～2024-09-10:行第1-4周期奥沙利铂+希罗达+信迪利单抗联合方案（奥沙利铂180mg d1静滴+希罗达1.5g bid d1-14口服+信迪利单抗200 mg d1静滴，q3w）。2周期后影像学示腹内多发淋巴结较前缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。4周期后患者出现腹泻（6-8次/天），结肠镜提示结肠炎性改变，结合病史考虑免疫相关性肠炎。予甲强龙静滴，后续强的松维持，及免疫抑制相关药物治疗，症状明显改善。
2024-11-15、2024-12-09：重启第5、6周期治疗（方案同前）。6周期治疗后患者反复出现III°血小板减少，并伴大便次数增多（3-4次/天），予升血小板药物及口服强的松对症治疗。
2025-04-09：复查影像学提示腹盆腔多发肿块，较前增多增大，疗效评估为PD。
2025-04-11：启用新方案行第1周期治疗：伊立替康 180mg d1静滴 + 雷替曲塞 2mg d1静滴＋卡度尼利单抗 375mg d1静滴（q2w）。
2025-4-13患者自诉腹胀明显、纳差，行PET磁共振，提示：左侧3-4组水平小肠局段性肠壁明显增厚，FDG代谢增高，结合病史，考虑小肠来源的恶性病变，伴腹膜广泛浸润、种植性转移及腹膜后淋巴结转移；腹盆腔大量积液。建议68Ga-FAPI PET显像对比。腹部立卧位：可见少量气液平。
PET/MR（2025-4-13）
2025-04-15行超声引导下腹腔穿刺，病理示腺癌细胞，免疫组化结果:CK7（+），CK20（+），CDX-2（-），TTF-1（-），P40（-），Ber-EP（+），PD-L1（CPS
再次入院诊断：1、腹腔转移性恶性肿瘤 低分化腺癌 cTxNxM1（腹膜、盆腔）IV期 (dMMR，MSI-H，PD-L1 40%）ECOG 1分；2、小肠占位；3、腹腔积液；4、盆腔积液；5、不全性肠梗阻；6、营养不良；7、低蛋白血症；8、免疫相关性肠炎病史。
腹水免疫组化结果：cerbB-2 （0）、C-Met（2+，80%），ki-67（+，25%），Syn（-），CD56（-），CgA（-），Trop2（3+，10%；2+，60%；1+，10%；0，20%；注：肿瘤细胞
C-Met和Trop2 免疫组化结果
基因检测结果：
讨论问题：
1. 患者dMMR但免疫治疗效果差的原因是什么？
2. 下一步治疗的策略如何？
生物学分析：（侯婷 博士）
01
dMMR患者免疫疗效差原因
患者2024-2-18腹腔穿刺标本的免疫组化结果：PD-L1 高表达（CPS 40%），MSH6 与 PMS2 蛋白缺失，诊断为错配修复功能缺陷（dMMR）。这样的分子特征，按照NCCN指南，是免疫治疗的“优选人群”。
在小肠腺癌这样罕见的实体瘤中，免疫治疗的研究证据依旧十分稀少。文献中，确实有一些令人振奋的病例：一位50岁男性转移性十二指肠腺癌患者（KRAS/TP53突变、MSS），在接受CAPOX一线治疗后效果一般，二线改用伊立替康联合替雷利珠单抗，PFS长达17个月，且在发表时仍维持获益。另一位39岁女性IV期十二指肠腺癌患者，多线化疗失败后尝试纳武利尤单抗联合瑞戈非尼，最终获得15个月的PFS和51个月的OS。
更多时候，真实世界的疗效并没有那么理想。KEYNOTE-158 Ⅱ期研究中，帕博利珠单抗单药治疗25例小肠神经内分泌肿瘤，仅有4例达到部分缓解（PR），无人实现完全缓解（CR），中位PFS只有4.1个月，中位OS为24.2个月——远低于我们在MSI-H结直肠癌中看到的亮眼表现。
在更常见的转移性结直肠癌（mCRC）中，dMMR患者虽然理论上对ICIs更敏感，但客观缓解率也仅有35.8%-45%，这意味着依旧有超过一半的患者可能在治疗中仅仅维持稳定，甚至出现进展。那么，这些免疫治疗效果不佳的背后，到底隐藏着哪些耐药机制？
免疫治疗的过程是非常复杂的，包括发现癌细胞（识别）、包围癌细胞（免疫浸润）和杀死癌细胞（克服免疫抑制微环境）等多个步骤。其中无论哪一个步骤出现问题，都可能导致免疫治疗效果变差。
从肿瘤细胞内部来看，耐药可能源于抗原呈递机制的缺陷。即使肿瘤细胞携带大量突变新抗原，如果这些抗原无法被有效识别和呈递，免疫系统依旧“找不到”靶点。再比如，肿瘤可能通过下调PD-L1表达或通过信号通路激活（如MAPK、PTEN缺失、Wnt信号通路活化等）、染色体片段缺失（如9p loss）等，降低免疫细胞的攻击力。
从肿瘤细胞外部环境来看，免疫细胞浸润不足或肿瘤呈现“冷肿瘤”特征，是耐药的另一大“幕后推手”。免疫抑制性微环境的建立，譬如调节性T细胞（Tregs）增多、髓系抑制细胞（MDSC）积聚、免疫抑制分子（如 IDO、TGF-β、CD73）上调，都能有效压制效应T细胞的活性，阻断抗肿瘤免疫反应。
在我们这个病例的基础上，已有类似的案例值得关注。一例升结肠中低分化腺癌ⅢC期患者，携带KRAS p.G13D突变、TP53 exon6突变和MSI-H（伴有MLH1突变），在接受CAPEOX联合恩沃利单抗治疗后，因重度骨髓抑制导致疗效不佳，影像学显示肝区肿块进展，PFS仅4.5个月。一例术后复发的腹腔转移性中分化腺癌患者，MSI-H且携带KRAS p.G12D突变。该患者接受帕博利珠单抗治疗4周期后因胃肠道不良反应停止，影像学显示SD，后续通过放疗联合化疗以及呋喹替尼维持，病灶持续PR，至30个月仍保持稳定。该病例研究表明，KRAS p.G12D突变通过促进Tregs转化及免疫抑制性肿瘤微环境，降低TMB和PD-L1表达，减少免疫细胞浸润，从而降低免疫治疗的疗效。
这两个案例说明，即使是MSI-H的晚期结肠癌患者，伴随KRAS/TP53突变时，免疫治疗的获益也可能大幅受限。基于TCGA数据库的分析进一步揭示，TP53/KRAS突变组在胃腺癌（STAD）和结肠腺癌（COAD）中表现出“冷”肿瘤表型，免疫细胞浸润（包括CD8+ T细胞和调节性T细胞）明显减少，CD8A和PD-L1表达均低于野生型组。
从机制角度看，KRAS信号通路在肿瘤微环境（TME）中的作用尤为关键。肿瘤细胞中的KRAS突变可通过ERK-MAPK通路诱导IL-10和TGF-β的分泌，促使常规Th1 CD4+ T细胞转化为免疫抑制型Tregs，从而抑制抗肿瘤免疫反应。同时，KRAS突变还可促进肿瘤细胞表达免疫检查点配体PD-L1，直接抑制细胞毒性T细胞活性。除此之外，KRAS通过RAF-MAPK和PI3K通路，以及激活促炎NF-κB通路，诱导多种免疫调节性细胞因子和趋化因子表达。具体来说，激活的RAS与RAL小GTP酶结合，进而激活激酶TBK1和IKKε复合体，驱动NF-κB激活，促进免疫抑制微环境形成。此外，KRAS突变还抑制肿瘤固有干扰素（IFN）信号，这一信号对维持免疫监视、促进MHC I类抗原呈递及T细胞趋化剂分泌至关重要。
KRAS 突变作用于免疫微环境机制
除了KRAS，SMAD4、ATRX等基因也在免疫治疗耐药中发挥着重要作用。SMAD4是TGF-β信号通路的关键调节因子，其突变或缺失不仅促进肿瘤细胞的侵袭和转移，还能够通过增强TGF-β介导的免疫抑制作用，导致肿瘤微环境中免疫细胞的功能受损和免疫逃逸的发生。ATRX作为染色质调控因子，其突变常见于多种实体瘤中，参与调节肿瘤细胞的基因表达稳定性和免疫识别。ATRX缺失被发现与肿瘤免疫逃逸相关，其机制可能包括影响DNA修复和抗原呈递过程，降低肿瘤新抗原的表达，从而减少免疫系统的识别和攻击。ATRX缺失可诱导免疫抑制基因表达程序，包括上调免疫检查点程序性死亡配体-1（PD-L1）和分泌免疫抑制性细胞因子，从而抑制T细胞功能，促进免疫逃逸。
除了本例涉及的多基因突变可能造成免疫治疗耐药外，临床上还有其他潜在原因值得考虑。比如，检测误差、TMB偏低、以及患者本身的免疫功能差异等，都可能让免疫检查点抑制剂的效果打折扣。
在这些因素中，MSI和dMMR状态的“误诊”受到关注。虽然免疫检查点抑制剂在MSI-H/dMMR患者中通常有较高反应率和持久临床获益，但依然有10%–40%的患者表现为原发耐药。一项发表在JAMA Oncology的研究指出，MSI/dMMR状态的误诊可能解释了部分mCRC患者对免疫治疗无反应。在一项38例当地实验室诊断为MSI-H或dMMR的mCRC患者的前瞻性分析中，5例（13%）原发耐药，其中3例本应为MSS/pMMR，却被误诊。法国的另一项涉及6家医院、93例患者的回顾性研究也发现，有9例（10%）MSI/dMMR诊断不准确。值得注意的是，本例2024-02-18的穿刺活检病理提示“该处穿刺组织获得的肿瘤较少”，这种样本不足可能影响MMR蛋白以及PD-L1（CPS 40%）的检测准确性。
从分子生物学上看，dMMR与MSI-H的关系紧密：MMR蛋白缺失是直接原因，而MSI-H是结果。MMR-IHC与MSI-PCR的一致性可达90%–97.5%，但仍有一定比例结果不一致。分析不一致性的原因，比如，造成本例患者dMMR vs MSS的不一致性的原因可能是MMR系统存在功能补偿（如PMS2与PMS1互补，MSH6与MSH3互补），从而维持微卫星稳定。
此外，MSI状态与TMB也紧密相关。在CRC中，MSI-H的中位TMB为46.8 mut/Mb，而MSS仅为3.6 mut/Mb（P。本例患者的tTMB仅6 mut/Mb，bTMB为7 mut/Mb，这在MSI-H中属极低水平，也可能是免疫治疗反应欠佳的重要原因之一。
02
下一步治疗的策略
（1） KRAS及相关通路：阻断核心信号与新型疫苗策略
针对本案例患者的KRAS G12V突变，在结直肠癌中，这种突变型大约占为20%，目前针对KRAS G12V的特异性抑制剂、泛KRAS/RAS抑制剂研究仍处于临床前或I期阶段。目前针对KRAS治疗策略主要分为两大方向：（i）基于KRAS造成的免疫抑制微环境的治疗策略；（ii）基于KRAS上下游信号通路的治疗策略，如下图：
针对KRAS的治疗策略
有研究发现，KRAS 突变肿瘤细胞在快速分裂的过程中，离不开一个关键角色——细胞周期激酶 PLK1（Polo-like kinase 1）。阻断它，就像切断了肿瘤细胞的“启动开关”，既能直接让肿瘤停滞在分裂中途，又能改善免疫微环境、让更多 T 细胞渗入肿瘤。基于这一思路，II期临床研究将PLK1抑制剂onvansertib与FOLFIRI+贝伐珠单抗联合用于二线治疗KRAS突变型mCRC（n=53）。结果显示，在既往接受过奥沙利铂/氟尿嘧啶的患者中，整体缓解率（ORR）为26.4%，中位缓解持续时间（DOR）为11.7个月；而在那些之前从未用过贝伐珠单抗的患者中，效果格外亮眼---ORR 高达76.9%，中位PFS为14.9 个月，是对照组的两倍以上，提示该治疗方案在未使用过贝伐珠单抗亚组中具有明显获益潜力。
PLK1抑制剂联合治疗方案疗效
除了“关掉信号开关”，另一种思路是教会免疫系统识别KRAS突变。KRAS mRNA疫苗技术就是这样一种策略——将KRAS 突变位点（如 G12V）作为肿瘤特异性新抗原诱导T细胞应答。近期有基于KRAS G12V的单抗原mRNA疫苗与PD-1抑制剂联合的真实病例报道：患者-001（86岁女性，局部晚期胰头癌）：因无法耐受标准治疗，接受KRAS G12V mRNA疫苗+帕博利珠单抗3个周期后，首次随访显示肿瘤病灶缩小>30%，评估为PR。患者-002（69岁男性，晚期NSCLC）：在接受多线治疗并与帕博利珠单抗联合接种疫苗9个周期后，纵隔淋巴及肺病灶显著缩小，评估为PR。
患者-001和患者002影像学评估
KRAS下游的MAPK/ERK通路是肿瘤增殖及免疫抑制的重要驱动因素。MEK抑制剂（如考比替尼、比美替尼）可通过抑制该通路上调肿瘤抗原呈递能力，并增加肿瘤浸润性T细胞数量。在临床上，IMblaze370 III期临床试验曾测试考比替尼联合阿特珠单抗用于KRAS突变mCRC，可惜并未显著改善患者的总生存期。目前，新的研究正尝试将MEK抑制剂与抗血管生成药物、疫苗等联合，以期改善疗效。
（2） 免疫策略：强化应答与逆转免疫耐受
在 dMMR/MSI-H mCRC 中，免疫检查点抑制剂（ICIs）如 PD-1/PD-L1 抗体通常能带来持久缓解，然而，对于合并 KRAS、SMAD4 等高风险基因改变的患者，免疫反应可能不及预期。为此，研究者正在探索更“强力”的免疫策略。
CheckMate 142研究显示，在既往治疗的MSI-H/dMMR mCRC患者中，纳武利尤单抗+低剂量伊匹单抗联合方案的ORR可达65%，KRAS突变患者同样可以获得持久缓解，ORR为68%。
在临床前研究和临床试验中，TGF-β抑制剂可恢复肿瘤对免疫治疗的敏感性，并与PD-1抗体产生协同效应。目前全球范围暂没有TGF-β和PD-1/PD-L1靶点组合的药品成功获批，但已有多款TGF-β抑制剂或双抗和联合用药方案进入临床试验阶段。比如，TGF-β/PD-L1双抗Retlirafusp alfa（SHR-1701）vs 安慰剂联合化疗一线治疗HER2阴性胃/胃食管交界部腺癌（G/GEJA）的III期研究的结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，SHR-1701组患者的OS显著优于安慰剂组，分别为15.8个月和11.2个月，HR为0.66（95%CI：0.53-0.81），P＜0.0001，安全性两者相似。SHR-1701联合治疗方案一线治疗结直肠癌的研究目前处于三期临床阶段。
在MSS型且RAS突变的mCRC中，单纯免疫疗效有限。一项I/II期研究探索度伐利尤单抗+曲美木单抗+mFOLFOX6三联方案：先行3个月（6周期）诱导治疗，后以度伐利尤单抗维持。结果显示：3个月PFS率90.7%（显著高于预期70%），ORR 64.5%，中位缓解持续时间8.5个月；12个月PFS率26.9%，12/24个月OS率分别为81.1%和57.6%，中位OS尚未达到，且8例患者仍处 CR。TMB-High（>5.8 mut/Mb）及HRD-low亚组PFS表现更优。
（3） 免疫 + 抗血管生成：双向改造微环境
血管生成与免疫抑制在肿瘤微环境中相互促进——VEGF不仅诱导异常血管，还抑制树突状细胞成熟、阻碍T细胞进入肿瘤核心。因此，将免疫检查点抑制剂与抗血管生成治疗结合，被视为“双向改造”策略。
一项探索信迪利单抗联合贝伐珠单抗、奥沙利铂和卡培他滨一线治疗RAS突变、MSS型不可切除mCRC的研究（n=25）中，ORR高达84%（CR 8%，PR 76%），疾病控制率100%。与非CR/PR、PFS短患者相比，CR/PR患者及PFS≥12.5个月的患者的肿瘤免疫微环境中浸润性免疫细胞水平明显更高。常见≥3级不良反应为中性粒细胞减少（12%）及ALT升高（8%），未见5级事件。
依沃西单抗是一种同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体。AK112-206是一项双队列开放性II期研究（n=40），采用依沃西单抗联合或不联合莱法利单抗（抗CD47单抗）联合FOLFOXIRI一线治疗MSS/pMMR型mCRC，RAS突变人群占比36.3%。初期的研究结果显示，所有患者肿瘤病灶均缩小，不联合组ORR为81.8%（18/22），联合组ORR高达88.9%（16/18）。
（4） 免疫联合其他治疗方式：表观遗传调节剂
表观遗传改变是肿瘤免疫“冷”环境的重要原因之一。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可通过重塑染色质结构，增加肿瘤抗原表达，并上调PD-L1和MHC-I分子，从而提高肿瘤对免疫治疗的敏感性。II期临床试验CAPability-01研究纳入48例标准治疗失败的MSS/pMMR晚期结直肠癌患者，其中20例(41.7%)为RAS突变型，按1:1随机分配至西达本胺(HDACi)+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药组与西达本胺+信迪利单抗的两药组。结果显示，三药组患者18周PFS率显著高于两药组（64.0% vs. 21.7%），中位PFS长达7.3个月，近5倍于两药组的1.5个月。研究认为三药组增强了CD8+ T细胞浸润，导致更免疫活跃的肿瘤微环境。
（5） 其他治疗方式：TROP2 ADC
TROP2（trophoblast cell-surface antigen 2）在多种实体瘤中高表达，包括结直肠癌，且与侵袭性和转移风险相关。TROP2抗体偶联药物（ADC）可精准将细胞毒药物递送至TROP2高表达的肿瘤细胞，实现“定点清除”。作为TROP2 ADC代表药物，戈沙妥珠单抗在mCRC早期研究中，ORR约为5.9%和7.1%，低ORR可能与未经TROP2 H-score筛选有关。目前多款改良型TROP2 ADC正处于临床评估阶段，药效和耐受性均有望改善。
临床团队分析和方案选择
王湛教授：在患者首次穿刺活检时，免疫组化结果提示为dMMR，但并未通过PCR验证MSI状态，因此不能完全排除MSS的可能性。尤其是第二次腹水标本的NGS检测结果显示为MSS，且TMB水平并不高。按照常规，如果肿瘤由dMMR导致MSI-H，通常伴随较高的TMB，但该患者并未符合这一特征，因此首次活检的dMMR/MSI-H结果需要谨慎解读。
从病理特征来看，患者的肿瘤更倾向于消化道来源，但受限于现有的免疫组化数据，我们尚无法明确起源。后续可考虑借助部分数据模型和算法进行肿瘤起源预测，为诊断提供更多参考。
在治疗策略方面，尽管基于KEYNOTE-177研究，NMPA已批准帕博利珠单抗单药一线治疗不可切除或转移性MSI-H/dMMR结直肠癌，但研究的亚组分析显示，对于伴有KRAS或BRAF突变的患者，其风险比（HR）接近1，提示免疫单药并未较化疗具有明显优势。而KRAS突变患者在“双免+化疗”方案中则可获得更多获益。针对KRAS G12V突变，目前尚无特异性靶向药物，但可以考虑利用MEK抑制剂靶向其下游通路，并与抗血管生成药物联合应用，以期改善疗效。
宗庆兰博士：该患者此前治疗效果欠佳，我认为部分原因在于其本身属于预后较差的类型。从基因检测结果可见，其肿瘤存在SMAD4变异，丰度达60%。多项结直肠癌研究已证实，SMAD4变异与不良预后密切相关。
对于小肠癌而言，治疗手段相对有限，临床方案多参考结直肠癌。在结直肠癌中，多靶点抑制剂及抗血管生成药物应用较为广泛，但在小肠癌中的使用频率较低，且现有研究显示其疗效总体一般。不过，也有个案报道显示，免疫治疗联合瑞戈非尼可获得较好效果。结合本病例情况，我建议可优先考虑“免疫+多靶点抑制剂”方案。此外，NCCN指南中推荐的贝伐珠单抗等抗血管生成药物，也可在后续治疗中尝试。
专家总结
臧远胜教授总结：整体来看，这个病例的遗憾在于取材标本有限，缺乏更全面的病理检测，因而无法明确肿瘤来源。对于肿瘤患者而言，病理是第一张金标准诊断书，基因检测则是未来的第二张金标准，二者缺一不可、互不可替代。本例因病灶位于小肠，我们初步倾向于消化道来源。然而回顾病例，从患者的性别、病理特点、病情演变、病灶范围（局限腹腔）以及对治疗的反应来看，更加符合苗勒氏来源肿瘤的特征。
在疗效分析方面，既往方案基本参照结直肠癌一线、二线思路制定，而对于妇科肿瘤，紫杉醇可能更为适宜。主治医生提到，当前患者腹水较多且对紫杉醇反应不佳，可能与以下因素有关：（1）所处治疗线数较晚；（2）整体身体状况差；（3）给药剂量不足；（4）低蛋白血症导致药物浓度稀释；（5）治疗本身有效性不足。
下一步策略上，首要任务是改善患者的全身状态，包括抗感染、营养支持等，提升体质。如果条件允许，应补充病理检测以进一步明确肿瘤起源。治疗方面，可考虑白蛋白结合型紫杉醇或普通紫杉醇的脉冲式给药。本例TROP2 H-score为160（中等表达），可尝试TROP2 ADC药物。患者的KRAS G12V突变驱动性极强，是影响疗效的重要因素之一，也可探索瑞金医院正在开展的KRAS mRNA疫苗（侯婷博士提到的研究）。
最后，我想强调，本例提醒我们，在临床实践中应尽量在诊疗早期获取充足标本，先明确病理来源，再进行基因检测，及早发现可操作的靶点，从而制定更精准的治疗方案。
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